クララが出ていき、H・H・ホームズがニューヨーク州ムーアーズに引っ越した後、ホームズが幼い男の子と一緒にいるところを目撃されたという噂が広まり、その後行方不明になりました。

H・H・ホームズは、少年はマサチューセッツ州の自宅に戻ったと主張。捜査は行われず、ホームズはすぐに町を去っています。

彼はフィラデルフィアのドラッグストアに就職したとき、そこで働いている間に、店で購入した薬を飲んだ少年が死亡しました。

ホームズは子供の死の関与を否定するとすぐに街を去りました。その後名前を「ヘンリー・ハワード・ホームズ」に変更しています。

31歳のジュリア・スミスさんと彼女の夫だったローレンス・イシリウス・「ネッド」・コナーさんは、H・H・ホームズの建物に引っ越し、薬局の宝石コーナーで働き始めました。

その後、ジュリア・スミスさんはH・H・ホームズと不倫関係になり、それを知った夫のローレンス・コナーさんは、スミスさんと5歳の娘パールを残して引っ越しました。

母子2人は1891年のクリスマスイブに失踪。H・H・ホームズは、ジュリアが瀕死の妹に会いに突然出て行ったと知人らに主張しましたが、その後話を変え、彼女は元夫から逃げてきたと語ります。結局、ホームズはジュリアが実際には中絶中に死亡したと主張。

1893年初頭、H・H・ホームズはウィルヘルミナ ”ミニー” ウィリアムズさんがシカゴに引っ越してきたとき、ホテルでの専属速記者としての仕事をオファー。

その後、テキサス州フォートワースにある彼女の所有地の権利書を、ホームズの別名である「アレクサンダー・ボンド」という名前の男に譲渡するよう説得しました。

ジョン・デブルイユというH・H・ホームズの68歳の債権者が、1891年4月17日に「キャッスル」薬局で脳卒中により死亡しました。目撃者によると、デュブレイユさんはホームズが喉に「黒い液体」を流し込んだ直後に倒れて死亡したと証言。

1895年、デュブルイユには生命保険が掛けられており、ホームズはその保険金を受け取っていたことが判明しました。

1892年にディアボーン通りのケミカル・バンク・ビルで働いていたH・H・ホームズは、犯罪歴のある38歳の大工ベンジャミン・フリーロン・ピツェルと知り合い、親しい友人となりました。

後に地方検事は、ピツェルを「ピツェルはホームズの道具だ……やつの家畜だ」と評していました。その後、保険会社が放火の罪で起訴するよう迫ったため、ホームズは1894年7月に一旦シカゴを去ります。

1894年7月H・H・ホームズは、ミズーリ州セントルイスで抵当に入れた商品を売った罪で逮捕され、初めて短期間収監されました。また、自身の死を偽装して保険金1万ドルをだまし取る計画も練っていて、ジェプタ・ハウというセントルイスの若い弁護士を紹介されました。

彼はホームズの計画に乗り、一役買うことに同意しましたが、保険会社が不審に思い支払いを拒否したため、この計画は失敗に終わっています。

自身の死を偽装した保険金詐欺に失敗したH・H・ホームズは、ピツェルの生命保険金1万ドルを妻が回収できるように、ピツェルの死を偽装するよう説得し、ピツェルはそれに同意。受け取った保険金をホームズとピツェルで折半するという計画を練ります。

計画の内容は、ピツェルが「B.F.ペリー」という発明家で、研究室の爆発を装うものでした。しかしホームズは、ピツェルをクロロホルムで眠らせ、ベンゼンを使って焼き殺したのでした。

後の裁判で提出された法医学的証拠によれば、クロロホルムはピツェルの死後に投与されたものであり、この事実を保険会社は知りませんでした。おそらく、ホームズが殺人罪で起訴された場合に、ホームズの容疑を晴らすために自殺を演出したのだと思われます。

H・H・ホームズはその後、ピツェルの保険金を受け取っています。

ピツェルを殺害したH・H・ホームズは、ホームズを信頼していたピツェルの妻キャリー・アリス・キャニングを操り、5人の子供のうち3人をホームズに預けるように仕向け、養育権を搾取しました。

ホームズの保護下に置かれた3人の子供は、13歳のアリス・ピツェル、9歳のネリー・ピツェル、7歳のハワード・ロバート・ピツェルで、夫人には、長女と生まれたばかりの赤ん坊だけが残されました。

ホームズと3人の子供たちは、アメリカ北部からカナダにかけて旅をしました。同時に、彼は妻のキャリーを同じルートで送迎し、ピツェルがロンドンに隠れていると嘘をついて夫の死を偽装。

H・H・ホームズは後に、1894年10月25日に、上述していますアリーとネリーを大きなトランクに無理やり押し込んで中に閉じ込め、殺害したことを告白しました。

ホームズを捜査し、行方不明の3人の子供を見つけるために任命されたフィラデルフィア市警の刑事フランク・ガイヤーは、トロントの家の地下室で、2人のピツェルの娘の腐乱死体を発見しました。

ガイヤー刑事は捜査の報告書を次のように書いています。「深く掘れば掘るほど、恐ろしい臭いがするようになり、3フィート（91.44㎝）の深さに達したとき、人間の前腕の骨のようなものを発見した」

ガイヤーはその後、H・H・ホームズがコテージを借りていたインディアナポリスに向かいました。ホームズは、1894年10月10日にハワード・ピツェルを殺害するために使用した薬物を購入するために地元の薬局を訪れ、焼却する前に死体を切り刻むのに使用したナイフを研ぐために、修理工場を訪れたと報告されています。

その後、少年の歯と骨がコテージの煙突から発見されました。

・1891年：エミリー・ヴァン・タッセルさんが薬局で働いた後に失踪しました。1897年、タッセルさんの名前が犠牲者容疑者のリストに挙げられ、彼女の母親は犠牲者の可能性があると信じました。

・1892年：H・H・ホームズの城に事務所を構えていたラスラー氏が行方不明になりました。H・H・ホームズは自白の中でラスラー氏殺害について言及しました。

・1892年：H・H・ホームズの速記者だったキティ・ケリーさんが行方不明になりました。

・1893年：ペンシルベニア州グリーンビルのジョン・デイビスさんが万国博覧会を訪れ、行方不明になりました。1920年に彼は法的に死亡したと宣告されています。

・インディアナ州グリーンズバーグのハリー・ウォーカーさんは、1893年11月に行方不明になりました。彼はH・H・ホームズに2万ドルの生命保険をかけ、シカゴでホームズのために働いていると友人に手紙を書いたとされています。

・1894年6月にH・H・ホームズは、ジョージ・トーマスさんをトンビッグビー川沿いのミシシッピ州の沼地に連れ出し、殺害して遺体を処分したと2番目の妻に自白しました。

・メリーランド州ボルティモアのミルフォード・コールさんは、1894年7月、H・H・ホームズからシカゴに来るという電報を受け取った後、失踪しました。

・1895年、H・H・ホームズの城の煙突から、ルーシー・バーバンクさんの通帳と人間の髪の毛が発見されました。

・H・H・ホームズは自白の中で、1890年代にイリノイ州レイク郡で2人を殺害したと主張。その数年後の1919年に、男性と女性のものと思われる遺体が農場で発見されました。